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La ligase E3 Cullin RING von Hippel-Lindau (VHL) est une enzyme essentielle dans le système ubiquitine-protéasome qui recrute des substrats tels que le facteur induisible par hypoxie pour l'ubiquitination et la dégradation protéasomale subséquente. La voie ubiquitine-protéasome peut être détournée vers des protéines néo-substrats non natives en utilisant des chimères ciblant la protéolyse (PROTACs), des molécules bifonctionnelles conçues pour se lier simultanément à une ligase E3 et à une protéine cible afin d'induire l'ubiquitination et la dégradation de la cible. La disponibilité de ligands de petite molécule de haute qualité avec une bonne affinité de liaison pour les ligases E3 est fondamentale pour le développement des PROTAC. Le manque de bons ligands de ligase E3 comme points de départ pour développer des dégradants PROTAC était initialement un obstacle au développement du domaine. Dans ce document, le parcours vers la conception de ligands de petite molécule se liant à VHL est présenté. Nous couvrons la conception basée sur la structure des ligands VHL, leur application en tant qu'inhibiteurs à part entière, et leur mise en œuvre dans des dégradants PROTAC puissants, conçus rationnellement, de diverses protéines cibles. Nous mettons en évidence les principales conclusions et apprentissages qui ont fourni de solides bases pour le remarquable développement de la dégradation ciblée des protéines, et qui offrent un plan pour concevoir de nouveaux ligands pour les ligases E3 au-delà de VHL.
Diehl et al. (Samedi) ont étudié cette question.