Le Taxol augmente les niveaux d'état stable des gènes induits par les lipopolysaccharides et la phosphorylation des protéines-tyrosines dans les macrophages murins

Le Taxol, un agent stabilisateur des microtubules, montre des promesses dans le traitement des tumeurs du sein et de l'ovaire. Récemment, ce médicament novateur a été montré pour activer les macrophages murins à exprimer le TNF-alpha et à réguler à la baisse les récepteurs du TNF-alpha, des activités partagées par le LPS bactérien. Notre étude a cherché à déterminer si le taxol pouvait réguler l'expression génique dans les macrophages murins et à examiner plus avant la capacité du taxol à générer un signal similaire au LPS. Dans ce but, la capacité du taxol à induire l'ARNm du TNF-alpha et cinq autres gènes (IL-1 beta, IP-10, D3, D7 et D8) associés à l'activation des macrophages par le LPS a été examinée par analyse de Northern blot. Le taxol seul (1-30 microM) a induit les macrophages murins C3H/OuJ à sécréter du TNF-alpha bioactif et à exprimer des niveaux accrus de chacun des six gènes sous investigation. L'ampleur et la cinétique de l'induction de chaque gène ressemblaient étroitement à celles observées avec le LPS d'Escherichia coli K235. Cependant, les macrophages des souris C3H/HeJ hyporéactives au LPS n'ont pas réussi à induire de manière détectable aucun des gènes en réponse au taxol, bien qu'ils soient sensibles aux effets stabilisants du microtubule du taxol comme déterminé par microscopie à fluorescence. L'activité d'induction génique du taxol contrastait fortement avec celle d'un activateur alternatif des macrophages, le Staphylococcus aureus tué par la chaleur, qui a induit un profil génique distinct dans les macrophages C3H/OuJ et qui était également actif dans les macrophages C3H/OuJ et C3H/HeJ. Ces données sont compatibles avec la capacité du taxol à générer un signal similaire au LPS, possiblement par le biais d'un intermédiaire de signalisation commun. Comme première étape vers l'identification des réponses signalisées partagées par le taxol et le LPS, nous avons montré que le taxol, comme cela a été montré précédemment pour le LPS, induit rapidement la phosphorylation des tyrosines d'une protéine de 41 et 42 kDa.