La peroxydation lipidique lysosomale régule l'immunité tumorale

L'inhibition lysosomale provoquée par des inhibiteurs de la palmitoyl-protéine thioestérase 1 (PPT1) tels que DC661 peut induire une mort cellulaire, mais le mécanisme sous-jacent n'est pas complètement compris. Les voies de mort cellulaire programmée (autophagie, apoptose, nécroptose, ferroptose et pyroptose) n'étaient pas nécessaires pour atteindre l'effet cytotoxique de DC661. L'inhibition des cathepsines, ou la chélation du fer ou du calcium, n'a pas sauvé la cytotoxicité induite par DC661. L'inhibition de PPT1 a induit une peroxydation lipidique lysosomale (LLP), ce qui a conduit à une perméabilisation de la membrane lysosomale et à une mort cellulaire qui a pu être inversée par l'antioxydant N-acétylcystéine (NAC) mais pas par d'autres antioxydants de la peroxydation lipidique. Le transporteur de cystéine lysosomal MFSD12 était nécessaire pour le transport intralysosomal de la NAC et le sauvetage de la LLP. L'inhibition de PPT1 a produit une immunogénicité intrinsèque aux cellules, avec une expression de calréticuline à la surface qui ne pouvait être inversée qu'avec la NAC. Les cellules traitées par DC661 ont sensibilisé les lymphocytes T naïfs et renforcé la toxicité médiée par les lymphocytes T. Les souris vaccinées avec des cellules traitées par DC661 ont généré une immunité adaptative et un rejet tumoral dans des tumeurs "immunes chaudes" mais pas dans des tumeurs "immunes froides". Ces résultats démontrent que la LLP induit une mort cellulaire lysosomale, une forme unique de mort cellulaire immunogène, ouvrant la voie à des combinaisons rationnelles d'immunothérapie et d'inhibition lysosomale pouvant être testées dans des essais cliniques.