Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung: Von der Pathogenese zu organoid-basierten Krankheitsmodellen

Mutationen in den Genen PKD1 und PKD2 verursachen die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), die häufigste genetische Nierenerkrankung, was zu einer Fehlregulation der Nierentubuli und zur Entwicklung von zystischem Wachstum führt, das die Nierenfunktion beeinträchtigt. Trotz erheblicher Fortschritte in den letzten Jahrzehnten besteht ein beträchtlicher unerfüllter klinischer Bedarf, da die aktuellen Therapien nicht wirksam sind, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen. Obwohl präklinische Tiermodelle umfangreich verwendet wurden, ist die Übertragbarkeit solcher Ergebnisse ungewiss und es werden dringend menschlich relevante Krankheitsmodelle benötigt. Das Aufkommen von pluripotenten Stammzellen (PSCs) und deren Fähigkeit, die Organarchitektur und -funktion genauer nachzubilden, hat die Untersuchung von Nierenerkrankungen in einem physiologischen und menschlich relevanten Rahmen ermöglicht. Bis heute haben viele Forschungsgruppen ADPKD mittels PSC-abgeleiteter Nierenorganoide untersucht, viele dysregulierte Signalwege identifiziert und Arzneimittelkandidaten gescreent, die potenziell wirksame Therapien in der Klinik bieten könnten. In diesem Übersichtsartikel erörtern wir ausführlich die Entwicklung PSC-abgeleiteter Nierenorganoide als ADPKD-Modelle und wie sie unser Verständnis der Pathogenese der Krankheit vorangetrieben haben, sowie deren Einschränkungen und potenzielle Strategien zu deren Bewältigung.