Onkogènes MYC fördert die Proliferation, den Stoffwechsel und den Tod von Krebszellen und treibt gleichzeitig die Immunosuppression im Tumormikroumfeld voran, was immunbasierte Therapien kompliziert. Um der von MYC betriebenen Immunvermeidung entgegenzuwirken und gleichzeitig die MYC-abhängige synthetische Letalität (MYC-SL) zu nutzen, identifizierten wir Mikrotubuli-gerichtete Agenzien, einschließlich Eribulin, als potente Induktoren des immunogenen Zelltods bei MYChigh triple-negativem Brustkrebs (TNBC). Ein Screening von 528 onkologischen Verbindungen unter Verwendung von schadenassoziierten molekularen Mustern (DAMP) Reportern zeigte, dass Mikrotubuli-Hemmer Schlüssel-DAMPs induzierten, einschließlich der Sekretion von HMGB1, der Exposition von Calreticulin und der Freisetzung von doppelsträngigen DNA, was zu gasdermin-E-assoziiertem Zelltod in MYChigh TNBCs führte. Co-Kulturversuche mit Immunzellen zeigten eine Immunaktivierung, und patientenabgeleitete Explantatkulturen bestätigten proinflammatorische Zytokinantworten. In vivo erhöhte das zellfreie Medium aus mit Eribulin behandelten MYChigh-murinen TNBCs den Tumorschutz in Impfungsmodellen im Vergleich zu MYC-knockdown-Kontrollen, was die MYC-abhängige DAMP-Freisetzung mit der Immunogenität verband. Diese Ergebnisse heben eine therapeutische Strategie mit doppelter Funktion hervor: Agenzien, die selektiv MYC-abhängigen immunogenen Zelltod induzieren, können sowohl gezielte Zytotoxizität als auch lokale Immunstimulation bieten und damit ein zentrales Limit von herkömmlichen Chemotherapeutika ansprechen und einen neuen Ansatz für MYC-gesteuerte Krebserkrankungen bieten.
Aung et al. (Thu,) haben diese Frage untersucht.