L'inhibition de la protéase MALT1 freine la progression du glioblastome en inversant l'immunosuppression dépendante des macrophages associés à la tumeur.

Résumé La protéase MALT1 est une molécule de signalisation intracellulaire qui favorise la progression tumorale via des mécanismes intrinsèques et extrinsèques aux cellules cancéreuses. MALT1 a principalement été étudiée dans les lymphocytes, et peu de choses sont connues sur son rôle dans les macrophages associés à la tumeur. Ici, nous montrons que MALT1 joue un rôle clé dans les macrophages associés au glioblastome (GBM). Sur le plan mécanistique, les cellules tumorales GBM induisent un axe de signalisation MALT1-NF-κB au sein des macrophages, conduisant à la migration et à la polarisation des macrophages vers un phénotype immunosuppressif. L'inactivation de la protéase MALT1 favorise un reprogrammation transcriptionnelle qui réduit la migration et restaure un phénotype « M1-like » des macrophages. Une analyse préclinique in vivo montre que le traitement par inhibiteur de MALT1 entraîne une augmentation de la réactivité immunitaire des macrophages associés au GBM et une réduction de la croissance tumorale du GBM. De plus, l'ajout de l'inhibiteur de MALT1 à la témodalomide réduit l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral, ce qui pourrait améliorer l'efficacité de ce traitement chimiothérapeutique standard. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que l'inhibition de la protéase MALT1 représente une stratégie immunothérapeutique prometteuse ciblant les macrophages pour le traitement du GBM. Résumé graphique. Les effets de l'activation CARD9-BCL10-MALT1 (CBM) induite par les cellules tumorales (à gauche) et de l'inhibition de la protéase MALT1 (à droite) sur les macrophages associés au GBM dans le microenvironnement tumoral. Dessin des composants cellulaires d'une tumeur GBM avec un TME immunosuppresseur caractérisé par des « macrophages M2-like » (à gauche) et la conversion vers un microenvironnement tumoral plus réactif sur le plan immunitaire caractérisé par des « macrophages M1-like » et une augmentation des cellules T effectrices (à droite) suite à l'inhibition de la protéase MALT1.