Ein personalisierter Dosierungsfindungsalgorithmus basierend auf adaptiver Gaussian-Prozessregression

EINLEITUNG Dosierungsfindungsstudien spielen eine entscheidende Rolle in der Arzneimittelforschung, indem sie die optimalen Dosis(en) für spätere Studien unter Berücksichtigung der Verträglichkeit identifizieren. Dies spart nicht nur Zeit und Mühe bei der Durchführung von Phase-III-Studien, sondern verbessert auch die Wirksamkeit. In einer Ära der Präzisionsmedizin ist es nicht ideal, von der Homogenität der Patienten in Dosierungsfindungsstudien auszugehen, da Patienten unterschiedlich auf das Medikament reagieren können. Um dem entgegenzuwirken, schlagen wir einen personalisierten Dosierungsfindungsalgorithmus vor, der Patienten individuellen optimalen biologischen Dosen zuweist. Unser Design folgt einem zweistufigen Ansatz. Zunächst werden Patienten unter breiten Einschlusskriterien eingeschlossen. Basierend auf den Daten der Stufe 1 passen wir ein Regressionsmodell für Toxizitäts- und Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf Dosis und Biomarker an, um behandlungs-sensitive Patienten zu charakterisieren. In der zweiten Stufe beschränken wir die Studienpopulation auf sensitive Patienten, wenden einen personalisierten Dosenallokationsalgorithmus an und wählen die empfohlene Dosis am Ende der Studie aus. Eine Simulationsstudie zeigt, dass das vorgeschlagene Design die Studienpopulation zuverlässig anreichert, die Anzahl der Misserfolge minimiert und überlegene Betriebseigenschaften im Vergleich zu mehreren bestehenden Dosierungsfindungsdesigns sowohl hinsichtlich des Anteils der korrekten Auswahl als auch der Anzahl der Patienten, die mit Ziel-Dosis(en) behandelt wurden, bietet.