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Résumé Les microdélétions 8q21.11 englobant le gène codant le facteur de transcription ZFHX4 ont été précédemment associées par nous à une forme syndromique de déficience intellectuelle, d'hypotonie, de déséquilibre et de perte auditive. Ici, nous rapportons 57 individus, 52 probands et 5 membres de famille affectés, avec des variantes de troncation de protéine (n=36), des (micro)délétions (n=20) ou une inversion (n=1) affectant ZFHX4 avec un retard de développement variable et une déficience intellectuelle, des caractéristiques faciales distinctives, des anomalies morphologiques du système nerveux central, des altérations du comportement, une taille réduite, une hypotonie et, occasionnellement, un bec de lièvre et une dysgénésie du segment antérieur. Les phénotypes associés aux microdélétions 8q21.11 et aux variantes de perte de fonction intragniques ZFHX4 se chevauchent largement, identifiant ZFHX4 comme le principal moteur du syndrome de microdélétion, bien que l'ADN dérivé des leucocytes montre un profil de méthylation commun léger uniquement pour les (micro)délétions. Nous identifions ZFHX4 comme un facteur de transcription qui est de plus en plus exprimé pendant le développement cérébral humain et la différenciation neuronale. De plus, les facteurs d'interaction ZFHX4 identifiés via IP-MS dans des cellules progénitrices neuronales suggèrent un rôle important pour ZFHX4 dans les voies cellulaires et de développement, en particulier pendant les modifications des histones, le transport cytosolique et le développement. De plus, en utilisant CUT&RUN, nous avons observé que ZFHX4 se lie aux régions promotrices de gènes ayant des rôles cruciaux dans le développement embryonnaire, neuronal et axonal. Étant donné que des variantes de perte de fonction dans ZFHX4 se trouvent avec des caractéristiques faciales dysmorphiques cohérentes, nous avons examiné si la disruption de zfhx4 provoque des anomalies craniofaciales chez les poissons-zèbres. Des poissons-zèbres crispants zfhx4 de première génération (F0), (mutants mosaïques) pour les variantes de perte de fonction zfhx4, ont des cartilages de Meckel significativement plus courts et des plaques éthmoïdales plus petites par rapport aux poissons-zèbres témoins. De plus, des tests comportementaux montrent une fréquence de mouvement réduite chez les poissons-zèbres crispants zfhx4 par rapport aux larves de poissons-zèbres témoins. Bien que d'autres recherches soient nécessaires, notre travail in vivo suggère un rôle pour zfhx4 dans le modelage du squelette facial, le développement palatin et le comportement.
Baca et al. (Jeu,) ont étudié cette question.