Die mit dem endoplasmatischen Retikulum assoziierte Degradation erhält die Neuronenviabilität, indem sie die Homöostase des endoplasmatischen Retikulums aufrechterhält

Die mit dem endoplasmatischen Retikulum assoziierte Degradation (ERAD) ist ein Hauptmechanismus der Qualitätskontrolle, der dafür verantwortlich ist, falsch gefaltete ER-Proteine zur zytosolischen Degradation zu kennzeichnen. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Beeinträchtigung von ERAD zur Funktionsstörung und zum Tod von Neuronen bei neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt, von denen viele durch die Ansammlung und Aggregation von falsch gefalteten Proteinen gekennzeichnet sind. Die physiologische Rolle von ERAD in Neuronen bleibt jedoch unklar. Der Sel1L-Hrd1-Komplex, der aus der E3-Ubiquitin-Ligase Hrd1 und dem Adaptoprotein Sel1L besteht, ist die am besten charakterisierte ERAD-Maschine. Hier zeigten wir, dass ein Sel1L-Mangel, insbesondere in Neuronen erwachsener Mäuse, die ERAD-Aktivität des Sel1L-Hrd1-Komplexes beeinträchtigte und zu einer Störung der ER-Homöostase, ER-Stress und Aktivierung der falsch gefalteten Proteinantwort (UPR) führte. Erwachsene Mäuse mit Sel1L-Mangel in Neuronen zeigten Gewichtsverlust und schwere motorische Dysfunktion und starben schnell. Interessanterweise führte der Sel1L-Mangel in Neuronen zu einer globalen Gehirnatrophie, insbesondere zu Atrophien im Kleinhirn und Hippocampus, bei erwachsenen Mäusen. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Atrophie im Kleinhirn und Hippocampus bei diesen Mäusen durch die Degeneration von Purkinje-Neuronen und Hippocampus-Neuronen verursacht wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ERAD erforderlich ist, um die ER-Homöostase sowie die Viabilität und Funktion von Neuronen bei Erwachsenen unter physiologischen Bedingungen aufrechtzuerhalten.