Un axe de signalisation Wnt non canonique TGFβ1/sFRP2 dépendant des fibroblastes favorise la métaplasie épithéliale dans la fibrose pulmonaire idiopathique

Les interactions réciproques entre les fibroblastes alvéolaires et les cellules épithéliales sont cruciales pour l'homéostasie pulmonaire, la réparation des blessures et la fibrogénèse, mais les mécanismes sous-jacents restent flous. Pour enquêter, nous avons administré l'inhibiteur de signalisation TGF-β1 sélectif des fibroblastes, l'épigallocatéchine gallate (EGCG), à des patients atteints de maladies pulmonaires interstitielles (PLI) subissant une biopsie pulmonaire diagnostique et réalisé un séquençage d'ARN à cellule unique sur des tissus excédentaires. Les biopsies de patients non traités ont montré une signalisation TGF-β1 des fibroblastes plus élevée par rapport aux tissus de donneurs non malades ou en fin de stade de PLI. In vivo, l'EGCG a régulé à la baisse la signalisation TGF-β1 et plusieurs voies pro-inflammatoires et de stress dans les échantillons de biopsie. Notamment, l'EGCG a réduit la protéine 2 liée à frizzled sécrétée par les fibroblastes (sFRP2), un gène cible des fibroblastes TGF-β1 non reconnu, induit près des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AEC2) in situ. En utilisant des organoïdes coculture de fibroblastes et des tranches de poumon coupées avec précision (PCLSs) provenant de donneurs non malades, nous avons trouvé que la signalisation TGF-β1 favorise un état de KRT17+ basaloïde AEC2 étalé, après quoi sFRP2 active alors un programme de cellules basales matures KRT5+. L'expression du récepteur Wnt Frizzled 5 (Fzd5) et la signalisation en aval de la calcineurine étaient nécessaires pour l'accumulation nucléaire de NFATc3 induite par sFRP2 et l'expression de KRT5. Ces résultats mettent en évidence une signalisation TGF-β1 spécifique par stade dans la PLI et le potentiel thérapeutique de l'EGCG pour réduire les changements transcriptionnels liés à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et identifient le croisement de voies TGF-β1/Wnt non canonique via sFRP2 comme un mécanisme de signalisation épithéliale dysfonctionnelle dans la FPI/PLI.