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Die Resistenz gegen Chemotherapie war ein großes Hindernis, das therapeutische Vorteile für viele Krebsarten einschränkt. Hier identifizieren wir systematisch genetische Treiber, die der Chemoresistenz zugrunde liegen, indem wir 30 genomweite CRISPR-Knockout-Screenings für sieben chemotherapeutische Mittel in mehreren Krebszellen durchführen. Chemoresistenzgene variieren zwischen den Bedingungen hauptsächlich aufgrund unterschiedlicher genetischer Hintergründe und Wirkmechanismen der Medikamente, was heterogene und multiplexe Wege zur Chemoresistenz zur Folge hat. Durch die Fokussierung auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Resistenz beim Kolorektalkrebs zeigen wir, dass evolutionär unterschiedliche Chemoresistenz gemeinsame Schwachstellen teilen kann, die durch 26 zweite Runden CRISPR-Screenings mit einer medikamentenfähigen Genbibliothek identifiziert wurden. Wir präzisieren weiter, dass PLK4 ein therapeutisches Ziel ist, um die Oxaliplatin-Resistenz in verschiedenen Modellen durch genetische Ablation oder pharmakologische Inhibition zu überwinden, und heben eine Einzelmittelstrategie hervor, um der evolutionär unterschiedlichen Chemoresistenz entgegenzuwirken. Unsere Studie bietet nicht nur Ressourcen und Einblicke in die molekulare Basis der Chemoresistenz, sondern schlägt auch potenzielle Biomarker und therapeutische Strategien gegen diese Resistenz vor.
Zhong et al. (Sa.), haben diese Frage untersucht.