Les approches computationnelles identifient une empreinte transcriptomique de cardiotoxicité structurale induite par des médicaments

Résumé La cardiotoxicité structurale (SCT) présente un risque à fort impact qui est mal toléré dans la découverte de médicaments, sauf si un bénéfice significatif est anticipé. Par conséquent, nous avons cherché à améliorer la compréhension mécanistique de la SCT. Tout d'abord, nous avons combiné des méthodes d'apprentissage automatique avec un essai de transitoire calcique modifié dans des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines pour identifier neuf paramètres pouvant prédire la SCT. Ensuite, nous avons appliqué un profilage transcriptomique à des microtissus cardiaques humains exposés à des cardiotoxines structurelles et non structurelles. Cinquante-deux gènes exprimés dans les trois principaux types cellulaires du cœur (cardiomyocytes, cellules endothéliales et fibroblastes) ont été prioritaires dans les analyses d'expression différentielle et de regroupement de réseau et pourraient être liés à des mécanismes connus de la SCT. Cette empreinte transcriptomique pourrait s'avérer utile pour générer des stratégies visant à atténuer le risque de SCT dans les premières phases de découverte de médicaments. Résumé graphique