Fotoschaltbare Carbamazepin-Analoga für nicht-invasive Neuroinhibition in Vivo

Ein Problem der systemischen Pharmakotherapie ist die Off-Target-Aktivität, die unerwünschte Wirkungen verursacht. Hervorragende Beispiele sind neuroinhibitorische Medikamente wie Antikonvulsiva, die gegen Epilepsie und neuropathische Schmerzen eingesetzt werden, aber systemische Nebenwirkungen verursachen. Es besteht Bedarf an Medikamenten, die Nervenimpulse lokal und nach Bedarf hemmen, ohne andere Regionen des Körpers zu beeinflussen. Die Photopharmakologie zielt darauf ab, dieses Problem mit lichtaktivierten Medikamenten und lokalisierter Beleuchtung im Zielorgan zu lösen. Hier haben wir fotoschaltbare Derivate des weitverbreiteten Antikonvulsivums Carbamazepin entwickelt. Zu diesem Zweck haben wir unsere Methode der ortho-Azologisierung von bicyclischen Medikamenten auf meta/para und auf N-bridged Diazocin ausgeweitet. Unsere Ergebnisse validieren das Konzept der ortho-Kryptoazologe (einzigartig exemplifiziert durch Carbazopine-1) und bringen Carbadiazocin (8) ans Licht, das zwischen 400-590 nm Licht (unter Verwendung von violetten LEDs und Halogenlampen) fotoschaltbar ist und gute Arzneimitteleigenschaften und vorhergesagte Sicherheit zeigt. Beide Verbindungen zeigen fotoschaltbare Aktivität in vitro und in durchsichtigen Zebrafischlarven. Carbadiazocin (8) bietet auch in vivo schmerzlindernde Wirksamkeit (mechanische und thermische Reize) in einem Rattenmodell für neuropathische Schmerzen und eine einfache und überzeugende Behandlungsvorführung mit nicht-invasiver Beleuchtung.