Die Histon-Methyltransferase MLL4 schützt vor durch Drucküberlastung induzierter Herzinsuffizienz durch eine THBS4-vermittelte Schutzwirkung bei ER-Stress

Durch Drucküberlastung induzierte pathologische Herzhypertrophie führt letztendlich zu Herzinsuffizienz (HF). Leider bleibt der Mangel an effektiven zielgerichteten Therapien für HF eine Herausforderung im klinischen Management. Die gemischte Leukämie 4 (MLL4) ist ein Mitglied der SET-Familie von Histon-Methyltransferase-Enzymen, das eine H3-Lysin 4 (H3K4)-spezifische Methyltransferase-Aktivität besitzt. Es wurde jedoch nicht berichtet, ob und wie MLL4 die Herzfunktion bei erwachsenen HF-Patienten reguliert. Hier berichten wir, dass MLL4 für die Homöostase des endoplasmatischen Retikulum (ER) von Kardiomyozyten erforderlich ist und vor durch Drucküberlastung induzierter Herzhypertrophie und HF schützt. Wir beobachteten, dass MLL4 im Herzgewebe eines HF-Mausmodells und bei HF-Patienten erhöht ist. Die kardiomyozyten-spezifische Deletion von Mll4 (Mll4-cKO) bei Mäusen führt zu verschärftem ER-Stress und kardialer Dysfunktion nach Drucküberlastung. MLL4-knockdown-neonatale Rattenkardiomyozyten (NRCMs) zeigen ebenfalls beschleunigten dekompensierten ER-Stress und Hypertrophie, die durch Phenylephrin (PE) induziert werden. Die kombinierte Analyse von Cleavage Under Targets und Tagmentation-Sequenzierung (CUT&Tag-seq) und RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zeigt, dass die Stille von Mll4 die Chromatinlandschaft für die H3K4me1-Modifikation und die Genexpressionsmuster in NRCMs verändert. Interessanterweise führt der Mangel an MLL4 zu einer signifikanten Reduktion der H3K4me1- und H3K27ac-Besetzungen an den Genorten des Thrombospondin-4 (Thbs4)-Gens sowie zur Thbs4-Genexpression. Mechanistisch wirkt MLL4 als Transkriptionsaktivator von Thbs4 durch die Mono-Methylierung von H3K4 und reguliert weiter die THBS4-abhängige ER-Stressreaktion, was letztendlich eine Rolle bei HF spielt. Unsere Studie weist darauf hin, dass die pharmakologische Zielgerichtetheit auf MLL4 und ER-Stress ein valider therapeutischer Ansatz zum Schutz vor Herzhypertrophie und HF sein könnte.