Apo- und Aβ46-gebundene γ-Sekretase-Strukturen bieten Einblicke in die Verarbeitung von Amyloid-β durch die APH-1B-Isoform

Zusammenfassung Die Ablagerung von Amyloid-β (Aβ)-Peptiden im Gehirn ist ein Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Aβs entstehen durch sequenzielle Proteolyse des Amyloid-Vorläuferproteins durch die γ-Sekretase-Komplexe (GSECs). Die Länge der Aβ-Peptide, die durch die Presenilin (PSEN) und APH-1-Untereinheiten von GSEC modulliert wird, ist entscheidend für die Alzheimer-Pathogenese. Trotz der hohen Relevanz bleibt das mechanistische Verständnis der Proteolyse von Aβ und deren Modulation durch APH-1 unvollständig. Hier berichten wir über Kryo-EM-Strukturen des menschlichen GSEC (PSEN1/APH-1B), das in Lipid-Nanodisks in Apo-Form und in Komplex mit dem Zwischenprodukt Aβ46 ohne Quervernetzung rekonstruiert wurde. Wir stellen fest, dass drei nicht-konservierte und strukturell divergente APH-1-Regionen Kontakte mit PSEN1 herstellen und dass die Substratbindung konzertierte Umstellungen in einem der identifizierten PSEN1/APH-1-Schnittstellen induziert, was eine strukturelle Grundlage für APH-1-allosterische-like Effekte bietet. Darüber hinaus zeigt die GSEC-Aβ46-Struktur eine Interaktion zwischen Aβ46 und Schleife 1 PSEN1 und identifiziert drei weitere H-Bindungswechselwirkungen, die gemäß der funktionellen Validierung für die Substraterkennung und eine effiziente sequenzielle Katalyse erforderlich sind.