P4HA2 aktiviert mTOR durch Hydroxylierung und die gezielte Hemmung von P4HA2-mTOR inhibiert das Wachstum von Lungenadenokarzinomzellen

Die mammalian target of rapamycin (mTOR) Kinase fungiert als zentraler Regulator des Zellwachstums und des Stoffwechsels, und ihre Komplexe mTORC1 und mTORC2 phosphorylieren verschiedene Substrate. Die Dysregulation der mTOR-Signalgebung wird häufig mit menschlichen Erkrankungen, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht. Trotz drei Jahrzehnten aktiver Forschung zu mTOR bleibt viel zu bestimmen. Hier demonstrieren wir, dass prolyl 4-hydroxylase alpha-2 (P4HA2) direkt an mTOR bindet und eine hochkonservierte Prolin 2341 (P2341) innerhalb eines Kinasedomäns von mTOR hydroxylieren, wodurch die mTOR-Kinase und nachgeschaltete Effektorproteine (z.B. S6K und AKT) aktiviert werden. Darüber hinaus stärkt die Hydroxylierung von P2341 die Stabilität von mTOR und ermöglicht es mTOR, seine Substrate wie S6K und AKT präzise zu erkennen. Das Wachstum von Lungenadenokarzinomzellen, die mTOR überexprimieren.