Daten von dualen chimärischen Antigenrezeptor-T-Zellen, die CD38 und SLAMF7 mit unabhängigen Signalen anvisieren, zeigen präklinische Wirksamkeit und Sicherheit bei multiplem Myelom

ZusammenfassungDie Therapie mit chimärischen Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen bei multiplem Myelom, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt, induziert hohe Gesamtansprechraten. Relaps tritt jedoch weiterhin auf, und es werden neuartige Strategien benötigt, um multiple Myelomzellen mit CAR T-Zell-Therapie anzuvisieren. SLAMF7 (auch bekannt als CS1) und CD38 auf Tumorplasma-Zellen stellen potenzielle alternative Ziele für die CAR T-Zell-Therapie bei multiplem Myelom dar, aber deren Expression auf aktivierten T-Zellen und anderen hämatopoetischen Zellen wirft Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit solcher Behandlungen auf. Hier verwendeten wir die CRISPR/Cas9-Deletion des CD38-Gens in T-Zellen und entwickelten DCAR, ein doppeltes CAR-System, das CD38 und CS1 durch Aktivierungs- und Kostimulationsrezeptoren anvisiert. Die Inaktivierung von CD38 erhöhte die anti-multiple Myelom-Aktivität von DCAR T in vitro. Bearbeitete DCAR T-Zellen zeigten starke in vitro und in vivo-Reaktionen spezifisch gegen Zielzellen, die sowohl CD38 als auch CS1 exprimieren. Darüber hinaus liefern wir Beweise dafür, dass DCAR T-Zellen im Gegensatz zur anti-CD38 CAR T-Zell-Therapie, die eine schnelle Immunreaktion gegen hämatopoetische Zellen in einem humanisierten Mausmodell auslöste, keine Anzeichen von Toxizität zeigten. Somit könnten DCAR T-Zellen eine sichere und effiziente Alternative zur anti-BCMA CAR T-Zell-Therapie zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom bieten.