Abstract 4142: Fettleibigkeit trägt zur Dysfunktion von CD8+ T-Zellen vor und nach Lungenmetastasen in einem Mausmodell von ER+ Brustkrebs bei

Abstract Fettleibigkeit ist bekannt dafür, die Gesamtprognose von Brustkrebspatienten zu verschlechtern. Brustkrebspatienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥30 kg/m2 haben ein erhöhtes Risiko für metastatische Erkrankungen im Vergleich zu Patienten mit einem BMI im normalen Bereich. Obwohl Immunzellen wie Neutrophile und myeloid-abgeleitete Suppressorenzellen in Bezug auf die Lungenmetastasen des Brustkrebses untersucht wurden, ist wenig darüber bekannt, wie sich die T-Zell-Populationen vor und nach der Metastasierung verändern. Um diese Lücken zu untersuchen, haben wir drei Wochen alte weibliche FVB/N-Mäuse entweder eine fettarme Diät (LFD) oder eine fettreiche Diät (HFD) für 16 Wochen gegeben, um Fettleibigkeit zu induzieren. Eine Gruppe wurde als tumor-naiver Kontrollgruppe festgelegt, während die andere mit östrogenrezeptorpositiven (ER+) TC2-Zellen in das Mammapad injiziert wurde. Die Tumore wuchsen auf 0,5 cm Durchmesser und wurden dann chirurgisch entfernt. Lungengewebe wurde 8 Wochen nach der Tumorentfernung gesammelt, um den Fortschritt der metastatischen Erkrankung zu untersuchen, und die T-Zell-Populationen wurden in tumor-naiven und metastatischen Lungengeweben von fettleibigen und schlanken Mäusen mit Durchflusszytometrie quantifiziert. Die Lungen von naiven fettleibigen Mäusen wiesen einen signifikanten Anstieg der gesamten CD45+ Immunzellen auf. CD8+ T-Zellen von naiven fettleibigen Mäusen zeigten höhere Werte des programmierte Zelltod-Proteins-1 (PD1), einem Marker für die Dysfunktion oder Aktivierung von T-Zellen. Die metastatischen Lungen zeigten ebenfalls einen Anstieg der CD45+ Immunzellen und eine erhöhte Expression von PD-1 auf CD3+ Zellen und CD8+ Zellen. Insgesamt wiesen metastatische Lungen höhere Werte der PD-1-Expression auf als naive Lungen auf mehr Zelltypen, was einen Hinweis auf mehr Immun-Dysfunktion oder Aktivierung darstellt. Um weiter zu untersuchen, wie Fettleibigkeit die Funktion von T-Zellen verändert, wurden CD45+ Zellen aus den Lungen von schlanken und fettleibigen Mäusen mit und ohne Metastasen sortiert und die Genexpression mit dem NanoString nCounter Immune Exhaustion-Panel untersucht. Immunzellen aus den Lungen fettleibiger, tumorfreiender Mäuse zeigten eine erhöhte Expression von Markern für erhöhtes TCR-Signaling. Dies könnte auf eine stärkere T-Zell-Aktivierung hinweisen, die zu einer Erschöpfung bei naiven fettleibigen Mäusen führt. In metastatischen Lungen fettleibiger Mäuse zeigten Immunzellen eine beeinträchtigte Interferon- und Tumornekrosefaktor-Signalgebung. Darüber hinaus hatten Immunzellen aus den metastatischen Lungen fettleibiger Mäuse auch eine hochregulierte Expression von Genen, die mit Seneszenz assoziiert sind, was darauf hinweisen könnte, dass sowohl Erschöpfungs- als auch seneszente Phänotypen vorhanden sind. Dies wurde nicht in Immunzellen aus naiven Proben beobachtet, was darauf hindeutet, dass Fettleibigkeit zu einer chronischen Dysfunktion der T-Zellen in metastatischen Lungen führt. Insgesamt trägt Fettleibigkeit, selbst ohne pathogene Eingriffe, zu mehr T-Zell-Signalisierung und einer beeinträchtigten CD8+ T-Zell-Aktivierung bei, die zu einer höheren T-Zell-Dysfunktion führt, sobald Metastasen vorhanden sind. Zitationsformat: Abbey E. Williams, Lisa M. Arendt. Fettleibigkeit trägt zur Dysfunktion von CD8+ T-Zellen vor und nach Lungenmetastasen in einem Mausmodell von ER+ Brustkrebs bei, Abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract Nr. 4142.