Apprentissage automatique pour prédire les lésions hépatiques induites par des médicaments et sa validation sur des candidats médicaments échoués en développement

Résumé Les lésions hépatiques induites par des médicaments (DILI) restent un défi important pour l'industrie pharmaceutique et les organismes de réglementation. Malgré une pléthore de recherches toxicologiques visant à estimer le risque de DILI, l'efficacité de ces techniques à prédire le DILI chez l'homme est restée limitée. Cela a incité à explorer de nouvelles approches et procédures pour améliorer la précision de la prédiction du risque de DILI pour les candidats médicaments en développement. Cette étude visait à combler cette lacune en utilisant un grand ensemble de données humaines pour développer des modèles d'apprentissage automatique pour évaluer le risque de DILI. La performance des modèles de prédiction développés a été largement évaluée en utilisant une approche de validation croisée à 10 plis et deux ensembles de tests externes. Notre étude a révélé que les modèles Random Forest (RF) et MultiLayer Perceptron (MLP) se sont révélés parmi les plus efficaces pour prédire le DILI. Le RF a surpassé d'autres stratégies d'apprentissage automatique, atteignant une précision de prédiction moyenne de 63,10 % lors de la validation croisée, tandis que le MLP a atteint le plus élevé des coefficients de corrélation de Matthews (MCC) de 0,245. Ces deux modèles ont été validés en externe par un ensemble de candidats médicaments qui ont échoué dans le développement clinique en raison du DILI. Les deux modèles ont prédit avec précision 90,9 % des candidats médicaments toxiques lors de la validation externe. Notre étude suggère que les approches d'apprentissage automatique in silico ont le potentiel d'améliorer considérablement l'identification des risques de DILI associés aux candidats médicaments en développement.