ATPase Kupfertransport Beta (ATP7B) ist ein neuartiges Ziel zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit von Docetaxel durch Disulfiram/Kupfer bei menschlichem Prostatakrebs

Docetaxel ist seit 2004 die Standard-Chemotherapie der ersten Wahl für tödlichen metastatischen Prostatakrebs (mPCa), aber die Resistenz gegen die Behandlung mit Docetaxel ist häufig. Die molekularen Mechanismen der Docetaxel-Resistenz sind größtenteils unbekannt und könnten für Interventionen, die die Resistenz verringern, zugänglich sein. Kürzlich haben wir entdeckt, dass mehrere Docetaxel-resistente mPCa-Zelllinien eine geringere Aufnahme von zellulärem Kupfer aufweisen und einzigartig höhere Mengen eines Kupferexporter-Proteins, ATP7B, exprimieren. Der Knockdown von ATP7B durch silencing RNAs (siRNA) sensibilisierte Docetaxel-resistente mPCa-Zellen gegenüber den wachstumshemmenden und apoptotischen Effekten von Docetaxel. Wichtig ist, dass Deletionen von ATP7B in menschlichem mPCa-Gewebe eine signifikant bessere Überlebensrate der Patienten nach ihrer ersten Chemotherapie vorhersagen als bei denen mit wildtypischem ATP7B (P = 0.0006). Darüber hinaus verstärkte Disulfiram (DSF), ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit, in Kombination mit Kupfer die in vivo-antitumorale Wirkung von Docetaxel in einem Docetaxel-resistenten Xenograft-Tumormodell erheblich. Unsere Analysen zeigten auch, dass DSF und Kupfer mit ATP7B interagierten, um die Proteinspiegel von COMM-Domänen enthaltendem Protein 1 (COMMD1), S-Phasen-kinase-assoziiertem Protein 2 (Skp2) und Clusterin zu verringern und die Proteinexpression des cyclinabhängigen Kinase-Inhibitors 1 (p21/WAF1) erheblich zu erhöhen. Zusammengefasst deuten unsere Ergebnisse auf eine kupferabhängige Nahrungsanfälligkeit durch den ATP7B-Exporter beim Docetaxel-resistenten Prostatakrebs hin, um die therapeutische Wirksamkeit von Docetaxel zu verbessern.