Le capivasertib combiné au docétaxel améliore l'activité antitumorale par l'inhibition des mécanismes de survie médiés par AKT dans le cancer de la prostate

Résumé Contexte / objectif Explorer l'activité antitumorale de la combinaison de l'inhibition de l'AKT et du docétaxel dans les tumeurs prostatiques nulles en protéine PTEN et WT. Méthodes Les mécanismes associés à l'activité du traitement au docétaxel et au capivasertib dans le cancer de la prostate ont été examinés à l'aide d'un panel de modèles tumoraux in vivo et de lignées cellulaires. Résultats La combinaison de docétaxel et de capivasertib a montré une activité accrue dans les modèles de tumeurs prostatiques PTEN nulles et WT in vivo. Un traitement in vitro à court terme au docétaxel a causé un arrêt du cycle cellulaire dans la majorité des cellules. Cependant, une sous-population de cellules persistant au docétaxel n'a pas subi d'arrêt G2/M mais a régulé à la hausse la phosphorylation des effecteurs du chemin PI3K/AKT GSK3β, p70S6K, 4E-BP1, mais dans une moindre mesure d'AKT. Un traitement aigu in vivo au docétaxel a induit la phosphorylation de p70S6K et de 4E-BP1. Le traitement des cellules persistant au docétaxel PTEN nulles et WT avec le capivasertib a réduit l'activation du chemin PI3K/AKT et la progression du cycle cellulaire. In vitro et in vivo, cela a réduit la prolifération et augmenté l'apoptose ou les dommages à l'ADN, bien que les effets soient plus marqués dans les cellules PTEN nulles. Les cellules persistantes au docétaxel dépendaient en partie de GSK3β, car un inhibiteur de GSK3β, l'AZD2858, a inversé l'apoptose et les dommages à l'ADN induits par le capivasertib. Conclusion Le capivasertib peut améliorer les effets antitumoraux du docétaxel en ciblant les cellules résistantes résiduelles au docétaxel, indépendamment du statut PTEN, pour induire l'apoptose et des dommages à l'ADN en partie par l'intermédiaire de GSK3β.