转移性结直肠癌（mCRC）患者中 telisotuzumab adizutecan (Temab-A) 联合 bevacizumab 随机剂量优化研究的暴露-反应分析。

132 背景：Telisotuzumab adizutecan (Temab-A) 是一种抗体偶联药物（ADC），由靶向 c-Met 的抗体 telisotuzumab 与强效拓扑异构酶 1 抑制剂有效载荷 adizutecan 偶联而成。在一项正在进行的 1 期试验（NCT05029882）第 7 部分中，开展了 Temab-A 联合 bevacizumab (BEV) 治疗 mCRC 患者的随机剂量优化研究。在此，展示了 Temab-A 疗效和安全性的暴露-反应（ER）分析结果，以确定该联合方案的最佳剂量。方法：这项正在进行的 1 期试验包括安全性导入期（第 7a 部分；1.6 和 2.4 mg/kg 每 3 周一次 Q3W Temab-A+BEV），随后是一项随机剂量优化研究，评估两种剂量水平的 Temab-A（第 7b 部分；2.0 和 2.4 mg/kg Q3W）联合 BEV，以及第三个评估标准治疗（SOC；trifluridine/tipiracil+BEV；N=20）的随机分组用于 mCRC 患者。分析利用了来自第 7a 和 7b 部分三个剂量水平接受 Temab-A+BEV 治疗的 63 例受试者的初步数据。采集连续药代动力学（PK）样本，并利用群体 PK 建模（使用 NONMEM）估算用于 ER 分析的事后暴露指标。客观缓解率（ORR）根据 RECIST v1.1 定义。评估的 3+ 级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症、贫血和治疗期不良事件（TEAE）。使用暴露四分位数图和逻辑回归评估了疗效和安全性的 ER 相关性。进行了相对剂量强度（RDI）分析。结果：与 BEV 联合用药后的 PK 与单药治疗一致。疗效 ER 分析显示 Temab-A 偶联物 Cavg 与 ORR 相关；表明较高的偶联物暴露量导致 ORR 概率增加（p=0.014）。安全性 ER 评估显示较高的有效载荷（及 ADC）暴露量与安全性事件发生相关（3+ 级 TEAE；p < 0.04）。在 2.0 和 2.4 mg/kg Q3W 两个剂量水平下，中位 RDI 均为 90-100%。ER 模型预测显示，预计 2.4 mg/kg Q3W Temab-A 联合 BEV 的 ORR 高于 2.0 mg/kg 和 SOC，3+ 级 TEAE 高于 2.0 mg/kg，但安全性特征与 SOC 相似。仅基于随机剂量优化（RDO）第 7b 部分评估的结果与此相似。结论：RDO 研究证实了 Temab-A+BEV 具有一致且强烈的 ER 关系。这些发现与 Temab-A 单药治疗的发现相似，支持在 cMet 未选择的 mCRC 人群中采用 2.4 mg/kg Q3W 给药，以在疗效和安全性之间实现良好平衡。临床试验信息：NCT05029882。