抑制 T2R/α-Defensin 通路介导 Nauclea officinalis 诱导的肠屏障功能障碍和菌群改变

临床报告显示，使用 Nauclea officinalis（中文名为胆木，DM）制剂可能引起显著的胃肠道不适。本研究旨在系统评估 DM 及其主要活性成分 strictosamide 对胃肠动力、肠屏障完整性和肠道菌群稳态的不良影响。此外，我们试图探讨苦味受体（T2R）信号通路在介导这些效应中的潜在作用。采用体外细胞培养和离体肠道组织评估细胞活力和分子改变。体内研究包括对啮齿动物进行短期（2 周）DM 灌胃（0.54 和 1.08 g/kg）以及长期（16 周）干预（0.4、0.8 和 1.2 g/kg）。评估指标包括组织病理学检查、细胞因子和氧化应激标志物的血清水平（ELISA）、紧密连接蛋白表达（Western blot 和 qPCR）以及盲肠菌群的 16S rDNA 测序。机制分析侧重于 α-defensin 分泌以及 T2R 相关基因和蛋白的表达。给予 DM 导致了显著的胃肠功能障碍，其特征为肠道推进延迟和胃排空残留增加。观察到剂量依赖性组织病理学损伤、肠屏障破坏（occludin 和 claudin-1 表达降低），以及促炎细胞因子（IL-6、TNF-α 和 IL-1β）、氧化应激标志物（MDA、SOD 和 GSH-Px）和免疫介质（IFN-γ）水平升高。肠道菌群分析显示菌群失调，其特征是有益属（如 Mucispirillum、Butyricicoccus、Roseburia）减少，潜在致病菌（如 Citrobacter、Helicobacter）增加。机制上，DM 在体外和体内均抑制了 α-defensin 分泌，并下调了 TAS2R108、TAS2R138 和 Gα-gustducin 的表达。DM 和 strictosamide 破坏了肠道菌群组成并损害了肠屏障功能，这可能是通过抑制 T2R/α-defensin 通路实现的。这些发现为药物诱导的胃肠道毒性提供了重要的机制见解，并强调了长期使用含 DM 制剂的相关潜在风险。