Clustering und ein konformationaler Wechsel treiben die Aktivierung des Rezeptor-Tyrosinkinase ROS1 bei Säugetieren

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind zentrale Regulatoren der zellulären Signalübertragung und werden häufig im Krebs eingesetzt. ROS1 ist eine unzureichend charakterisierte RTK, die in mehreren Tumoren aberrant exprimiert wird, jedoch gibt es keine zugelassenen biologischen Therapien, die gezielt darauf abzielen, und ihr Aktivierungsmechanismus bleibt unbekannt. Hier präsentieren wir Cryo-EM-Strukturen von Säugetier-ROS1 in ligandenfreier und NELL2-gebundener Form, die zeigen, wie trimeres NELL2 sowohl die Rezeptor-Clustering als auch einen konformationalen Wechsel induziert, der die Rezeptorautoinhibition aufhebt – beide Mechanismen sind für die ROS1-Aktivierung erforderlich. Diese Strukturen, zusammen mit biochemischer Charakterisierung, spiegeln eine auffällige evolutionäre Divergenz in der regulatorischen Logik im Vergleich zum wirbellosen Orthologen Sevenless (dROS1) wider und verdeutlichen, wie konservierte RTKs grundlegend unterschiedliche Aktivierungsstrategien annehmen können. Anhand dieser strukturellen Erkenntnisse entwickeln wir monoklonale Antikörper, die entweder die Ligandenbindung blockieren oder ROS1 in einer inaktiven Konformation festhalten. Diese Wirkstoffe unterdrücken die ROS1-Signalübertragung wirksam und stellen unterschiedliche mechanistische Klassen von Biologika dar, die direkt die ROS1-Aktivität anvisieren. Unsere Ergebnisse erhellen eine eindeutige Art der RTK-Regulation und bieten einen therapeutischen Rahmen für von ROS1 angetriebene Krebsarten.