Key points are not available for this paper at this time.
Die zelluläre Reaktion auf niedrige Gewebe-Sauerstoffkonzentrationen wird durch den hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktor HIF-1 vermittelt. Unter hypoxischen Bedingungen aktiviert HIF-1 die Transkription kritischer adaptiver Gene durch Rekrutierung der allgemeinen Co-Aktivatoren CBP/p300 mittels Wechselwirkungen mit seiner Alpha-Untereinheit (Hif-1 alpha). Die Störung der Hif-1 alpha/p300-Interaktion wurde mit einer Abschwächung des Tumorwachstums in Verbindung gebracht. Um die strukturelle Basis für diese Interaktion zu ermitteln, haben wir die Lösungsstruktur des Komplexes zwischen der carboxyterminalen Aktivierungsdomäne (CAD) von Hif-1 alpha und dem zink-bindenden TAZ1 (CH1) Motiv des cAMP-Reaktions-Element-bindenden Proteins (CREB)-bindenden Proteins (CBP) bestimmt. Trotz der allgemeinen Ähnlichkeit der TAZ1-Struktur mit der von TAZ2 (Teil des CH3) Bereich von CBP gibt es Unterschiede in der Packung der Helices, die Unterschiede in der Spezifität erklären können. Die ungebundene CAD ist intrinsisch ungeordnet und bleibt relativ verlängert bei der Bindung, indem sie sich fast vollständig um die TAZ1-Domäne in einer Rille über einen Großteil ihrer Oberfläche wickelt. Drei kurze Helices werden bei der Bindung gebildet, stabilisiert durch zwischenmolekulare Wechselwirkungen. Die Asn-803-Seitenkette, die als hypoxischer Schalter fungiert, befindet sich auf der zweiten dieser Helices und ist im molekularen Interface verborgen. Die dritte Helix der Hif-1 alpha CAD dockt in einer tiefen hydrophoben Rille in TAZ1 an und bietet umfangreiche zwischenmolekulare hydrophobe Wechselwirkungen, die zur Stabilität des Komplexes beitragen. Die Struktur dieses Komplexes bietet neue Einblicke in den Mechanismus, durch den Hif-1 alpha CBP/p300 als Reaktion auf Hypoxie rekrutiert.
Dames et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.