Der Effektor des Hippo-Weges Yap fördert die Herzregeneration

Das erwachsene Säugetierherz hat ein begrenztes Regenerationspotenzial. Nach einer Verletzung gehen somit Kardiomyozyten dauerhaft verloren und die Kontraktilität ist vermindert. Im Gegensatz dazu kann das neonatale Herz aufgrund der anhaltenden Proliferation von Kardiomyozyten regenerieren. Die Identifizierung kritischer Regulatoren der Kardiomyozytenproliferation und -ruhezustands stellt einen wichtigen Schritt in Richtung potenzieller regenerativer Therapien dar. Das mit Yes assoziierte Protein (Yap), ein Transkriptionscofaktor im Hippo-Signalweg, fördert die Proliferation embryonaler Kardiomyozyten, indem es die Insulinähnlichen Wachstumsfaktoren- und Wnt-Signalwege aktiviert. Hier berichten wir, dass Mäuse mit mutierten Allelen von Yap und seinem Paralog WW-Domänen haltendem Transkriptionsregulator 1 (Taz) gen-Dosierungsabhängige Herzphänotypen zeigen, was auf redundante Rollen dieser Effektoren des Hippo-Weges bei der Festlegung der richtigen Myozytenanzahl und der Aufrechterhaltung der Herzfunktion hindeutet. Die herz-spezifische Deletion von Yap behindert die neonatalen Herzregeneration und führt zu einer standardmäßigen fibrotischen Reaktion. Umgekehrt stimuliert die erzwungene Expression einer konstitutiv aktiven Form von Yap im erwachsenen Herz die Herzregeneration und verbessert die Kontraktilität nach dem Myokardinfarkt. Die regenerative Aktivität von Yap korreliert mit seiner Aktivierung embryonaler und proliferativer Genprogramme in Kardiomyozyten. Diese Ergebnisse identifizieren Yap als einen wichtigen Regulator der Herzregeneration und bieten einen experimentellen Einstiegspunkt, um diesen Prozess zu fördern.