Degradadores de SMARCA2 para o tratamento de cânceres mutantes de SMARCA4

Key Points

• O objetivo é descobrir e caracterizar degradadores de SMARCA2 como alvos terapêuticos para cânceres mutantes de SMARCA4.
• Utilizou design racional para criar degradadores de SMARCA2.
• Aplicou o algoritmo de modelagem de complexo ternário, ALMOND, para priorização de design.
• Sintetizou compostos selecionados e os avaliou em ensaios celulares.
• Conduziu testes pré-clínicos em modelos de xenotransplante mutantes de SMARCA4.
• Identificou múltiplos degradadores de SMARCA2 potentes e seletivos.
• O composto líder mostrou robusta eficácia antitumoral em vários modelos de xenotransplante.
• Desenvolveu formulação IV de longa duração permitindo administração uma vez a cada quatro semanas.
• Alcançou bioavailability oral favorável em múltiplas espécies.