背景：转化神经回路科学提供了许多候选神经元，对其进行调控可改善精神疾病症状。然而，将这些细胞靶点转化为分子靶点——即在这些神经元中特异性表达且可通过药物干预用于治疗的蛋白质——的研究依然十分匮乏。这种转化在多大程度上可行，或者是否因缺乏可成药蛋白质的高度细胞类型特异性表达而实际受阻，目前尚不清楚。方法：我们利用来自小鼠和人类大脑皮层的大规模单细胞 RNAseq 数据集（Allen Institute Cell Types Database），对 7200 多个推定可成药基因（Illuminating the Druggable Genome 数据库）进行了组合差异表达分析，以鉴定重要候选细胞中的选择性表达基因：包括小鼠前额叶皮层、前扣带回皮层和海马体中的几种锥体细胞类型以及小白蛋白、生长抑素和 VIP 中间神经元，以及人类扣带回皮层中的相应细胞类型。结果：我们鉴定了数十个靶点，其中包括一些与精神疾病相关和/或适合调节神经活动的靶点，如离子通道、GPCR 和转运蛋白。然而，没有一个靶点在所分析的任何目标细胞类型中表现出绝对特异性表达，而只是在某些对照比较中表现突出，在其他比较中则不然。总体而言，结果在很大程度上取决于选择性标准：较不保守的方法（如适度的 p-value 校正或对照细胞群的分组）会产生更多靶点，而引入额外的合理限制条件（表达细胞比例差异，beta；对照细胞类型中无表达）则使靶点数量趋近于零。通常，在区域内比较中（与同一区域的细胞相比），中间神经元比兴奋性神经元显示出更多选择性表达的靶点；而在跨区域比较相同细胞类型的区域间对比中，情况则相反。结论：编码可成药靶点的基因在表达上缺乏高选择性，构成了特异性调控某一类皮层神经元以发挥治疗作用的主要生物学局限。尽管目前这一结论仅限于所研究的新皮层和海马区域，但它强调了开发用于识别具有相对特异性表达靶点的生物学启发式方法的必要性。
Ripp et al. (Fri,) 对这一问题进行了研究。