Rolle der Aktivierung des vaskulären endothelialen Natriumkanals bei der Entstehung von pathologisch erhöhtem kardiovaskulärem Steifigkeit

Kardiovaskuläre (CV) Steifigkeit stellt eine komplexe Abfolge von Ereignissen dar, die aus pathologischen Veränderungen in den einzelnen Zellen der Blutgefäße und des Herzens resultieren, was zu ausgeprägter Gewebs-Fibrose führt. Während vaskuläre Steifigkeit mit dem Alterung natürlicherweise auftritt, wird sie in Zuständen von Insulin (INS) Resistenz, wie Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, beschleunigt. CV-Steifigkeit manifestiert sich klinisch als erhöhte arterielle Pulswellengeschwindigkeit und durch myokardiale Fibrose induzierte diastolische Dysfunktion. Eine zentrale Frage, die bleibt, ist, wie diese Ereignisse mechanistisch miteinander verbunden sind. In dieser Hinsicht treten bei Fettleibigkeit und INS-Resistenz eine erhöhte Aktivierung der vaskulären Mineralokortikoidrezeptoren (MR) und Hyperinsulinämie auf. Darüber hinaus wurde ein nachgeschalteter Mediator der MR- und INS-Rezeptoraktivierung, der endothele Natriumkanal (EnNaC), kürzlich als entscheidenden molekularen Bestimmungsfaktor für endotheliale Dysfunktion sowie für CV-Fibrose und -Steifigkeit identifiziert. Eine erhöhte Aktivität des EnNaC führt zu einer Reihe negativer Folgen, einschließlich der Steifigkeit des kortikalen Aktin-Zytoskeletts in Endothelzellen, beeinträchtigter endothelialer NO-Freisetzung, erhöhter oxidativer Stress-vermittelter NO-Zerstörung, erhöhter vaskulärer Permeabilität und Stimulation einer entzündlichen Umgebung. Solche endothelialen Veränderungen beeinflussen die vaskuläre Funktion und Steifigkeit durch Regulierung des vaskulären Tons und Stimulation von Gewebeumbau, einschließlich Fibrose. Im Fall des Herzens sind Fettleibigkeit und INS-Resistenz mit der Steifigkeit der koronaren vaskulären Endothelien und damit verbundenen Rückgängen in bioverfügbarem NO assoziiert, was zu einer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF) führt. Nach einer kurzen Diskussion über die Mechanismen, die zur vaskulären Steifigkeit per se führen, konzentriert sich diese Überprüfung dann auf die aktuellen Erkenntnisse über die Rolle von INS und Aldosteron zur Erhöhung der EnNaC-Aktivität und der damit verbundenen CV-Steifigkeit in Fettleibigkeits-/INS-Resistenz-Zuständen. Schließlich erörtern wir, wie die durch die Koronararterien vermittelte EnNaC-Aktivierung zu kardiakangeckfibrose und HFpEF führen kann, einem Zustand, der insbesondere bei fettleibigen und diabetischen Frauen ausgeprägt ist.