Adipose METTL14‐verursachtes N6‐Methyladenosin fördert Fettleibigkeit, Insulinresistenz und NAFLD durch Unterdrückung der β-adrenergen Signalübertragung und Lipolyse

Weißes Fettgewebe (WAT) Lipolyse setzt freie Fettsäuren als Schlüsselenergieträger frei, um den Stoffwechsel während des Fastens, bei Kälteeinwirkung und bei körperlicher Betätigung zu unterstützen. Atgl katalysiert zusammen mit Cgi-58 die erste lipolytische Reaktion. Das sympathische Nervensystem (SNS) stimuliert die Lipolyse über den Neurotransmitter Noradrenalin, der β-adrenerge Rezeptoren (Adrb1-3) in Adipozyten aktiviert. Bei Fettleibigkeit ist die Adrb-Signalübertragung und Lipolyse im Fettgewebe beeinträchtigt, was zur pathogenetischen Erweiterung von WAT beiträgt; jedoch bleibt der zugrunde liegende Mechanismus unzureichend verstanden. Neueste Studien heben die Bedeutung der N6-Methyladenosin (m6A)-basierte RNA-Modifikation in Gesundheit und Krankheit hervor. METTL14 heterodimert mit METTL3, um einen RNA-Methyltransferase-Komplex zu bilden, der m6A in Transkripten installiert. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass adipöse Mettl3 und Mettl14 durch Fasten, Wiedernährung und Insulin beeinflusst werden und dass sie bei fettreicher Ernährung (HFD)-induzierter Fettleibigkeit hochreguliert sind. Der m6A-Gehalt von Adrb2-, Adrb3-, Atgl- und Cgi-58-Transkripten ist bei Fettleibigkeit erhöht. Die Ablation von Mettl14 verringert den m6A-Gehalt dieser Transkripte und erhöht ihre Translation und Proteinspiegel in Adipozyten, wodurch die Adrb-Signalübertragung und Lipolyse erhöht werden. Mäuse mit adipozyt-spezifischer Deletion von Mettl14 sind resistent gegen HFD-induzierte Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Glukoseintoleranz und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Diese Ergebnisse enthüllen einen METTL14/m6A/Translation-Pfad, der die Adrb-Signalübertragung und Lipolyse steuert. METTL14/m6A-basierte epitranskriptomische Umprogrammierung beeinträchtigt die adipöse Adrb-Signalübertragung und Lipolyse und fördert Fettleibigkeit, NAFLD und Stoffwechselerkrankungen.