Strukturelle Basis für die translationsbedingte Abschaltung und Immunflucht durch das Nsp1-Protein von SARS-CoV-2

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der Erreger der aktuellen Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Ein wichtiger Virulenzfaktor der SARS-CoVs ist das nicht-strukturelle Protein 1 (Nsp1), das die Genexpression des Wirts durch Ribosomenassoziation unterdrückt. Hier zeigen wir, dass Nsp1 von SARS-CoV-2 an die 40S ribosomale Untereinheit bindet, was zu einer Abschaltung der Translation von messenger RNA (mRNA) sowohl in vitro als auch in Zellen führt. Strukturelle Analysen mittels Kryo-Elektronenmikroskopie von in vitro rekonstruierten Nsp1-40S und verschiedenen nativen Nsp1-40S und -80S-Komplexen zeigten, dass der C-Terminus von Nsp1 an den mRNA-Eingangstunnel bindet und ihn blockiert. Dadurch blockiert Nsp1 effektiv retinoidsäureinduzierbare Gen I-abhängige angeborene Immunantworten, die andernfalls die Beseitigung der Infektion erleichtern würden. Daher könnte die strukturelle Charakterisierung des hemmenden Mechanismus von Nsp1 bei der Struktur-basierten Arzneimittelentwicklung gegen SARS-CoV-2 helfen.