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Der organische Anionentransporter 1 (OAT1/SLC22A6) ist ein Arzneimitteltransporter mit zahlreichen xenobiotischen und endogenen Substraten. Die Theorie der Fernsensorik und Signalgebung legt nahe, dass Arzneimitteltransporter mit kompatiblen Ligandeneinstellungen eine Rolle im "Organ-Crosstalk" spielen können, der die gesamte kommunikation des Organismus vermittelt. Andere Arzneimitteltransporter sind gut bekannt dafür, Lipide zu transportieren, aber überraschend wenig ist über die Rolle von OAT1 im Lipidstoffwechsel bekannt. Um dieses Thema zu erforschen, konstruierten wir ein genomspezifisches Stoffwechselmodell unter Verwendung von Omics-Daten aus der Oat1-Knockout-Maus. Das Modell implizierte eine Rolle von OAT1 bei der Regulierung vieler Lipidklassen, einschließlich Fettsäuren, Gallensäuren und Prostaglandinen. Dementsprechend zeigten Serummetabolomik-Analysen von Oat1-Knockout-Mäusen erhöhte Gehalte an polyungesättigten Fettsäuren, Diacylglycerolen und langkettigen Fettsäuren sowie verringerte Ceramide und Gallensäuren im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen. Einige ältere Knockout-Mäuse wiesen ebenfalls erhöhte Lipidtropfen in der Leber im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen auf. Chemoinformatik- und maschinelles Lernen Analysen dieser veränderten Lipide definierten molekulare Eigenschaften, die die strukturelle Basis für Lipid-Transporter-Interaktionen bilden, einschließlich der Anzahl der Ringe, positiver Ladung/Volumen und Komplexität der Lipide. Schließlich erhielten wir zielgerichtete Serummetabolomik-Daten nach einer kurzfristigen Behandlung von Nagetieren mit dem OAT-hemmenden Medikament Probenecid, um potenzielle Arzneimittel-Metabolit-Interaktionen zu identifizieren. Die Behandlung führte zu Veränderungen in Eikosanoiden und Fettsäuren und unterstützte weiter unsere Vorhersagen der metabolischen Rekonstruktion. Im Einklang mit der Theorie der Fernsensorik und Signalgebung unterstützen die Daten eine Rolle von OAT1 im systemischen Lipidstoffwechsel.
Granados et al. (Fri,) untersuchten diese Frage.