Redox-Regulation in der metabolischen Programmierung und Entzündung

Der Energiestoffwechsel und der Redoxzustand sind intrinsisch miteinander verbunden. Um eine angemessene Immunantwort zu mobilisieren, müssen die Zellen über eine adäquate und schnell verfügbare Energiequelle verfügen, um zum Entzündungsort zu migrieren, reaktive Sauerstoffspezies unter Verwendung von NADPH als Kofaktor zu erzeugen und Bakterien oder geschädigtes Gewebe aufzunehmen. Die ersten Reaktionszellen der angeborenen Immunantwort, die Neutrophilen, sind größtenteils auf die Glykolyse angewiesen. Neutrophilen haben eine relativ kurze Lebensdauer und sterben durch Apoptose während des Prozesses der bakteriellen Abtötung durch die Produktion von Hypochlorsäure und die Freisetzung von extrazellulären NETs. Später sind die häufigsten rekrutierten Zellen des angeborenen Immunsystems Monozyten. Ihre Rolle besteht darin, eine von Neutrophilen eingeleitete Schadenbegrenzungsmaßnahme abzuschließen und dann als umprogrammierten M2 Makrophagen das entzündliche Ereignis zu lösen. Vor fast fünfundzwanzig Jahren wurde festgestellt, dass Makrophagen ihre glykolytische Fähigkeit verlieren und nach der Behandlung mit Corticosteroiden entzündungshemmend werden. In Unterstützung dessen verstehen wir heute, dass, im Gegensatz zu den frühen Antwortzellen, M2 Makrophagen überwiegend auf oxidative Phosphorylierung für Energie angewiesen sind. Während der frühen Entzündung hängt die Polarisation zu M1 Makrophagen von der NOX2-Aktivierung ab, die, über die Oxidation von Protein-Tyrosin-Phosphatase und die Aktivierung von AKT, den Transporter für Glukose zur Membran erhöht und folglich die Glukoseaufnahme für die Glykolyse steigert. Parallel dazu wird die mitochondrialen Effizienz wahrscheinlich durch Nitrosylierung der Elektronentransportkette beeinträchtigt. Die Resolution der Entzündung wird durch die Begegnung mit apototischen Membranen ausgelöst, die oxidiertes Phosphatidylserin exponieren, das mit dem Scavenger-Rezeptor CD36 interagiert. Unterhalb von CD36 führt die Aktivierung von AMPK und PPARγ zur mitochondrialen Biogenese, zur Expression von Arginase und zu einem Wechsel zur oxidativen Phosphorylierung im M2 Makrophagen. Die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch M2 Zellen nimmt ab, aber die Produktion entzündungshemmender und wundheilender Wachstumsfaktoren bleibt erhalten, um die Wiederherstellung der normalen Funktion zu unterstützen.