Essai clinique de phase I utilisant une infusion unique à dose croissante de l'anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 (IDEC-C2B8) chez des patients atteints de lymphome B récidivant

L'antigène BCD CD20 est exprimé sur les lymphocytes B normaux et par presque tous les lymphomes B. Cet antigène non modulateur constitue une excellente cible pour les thérapies dirigées par anticorps. Un anticorps chimérique anti-CD20 (IDEC-C2B8), constitué de régions constantes IgG1-kappa humaines et de régions variables de l'anticorps monoclonal anti-CD20 murin IDEC-2B8, a été produit pour des essais cliniques. Il lyse les cellules CD20+ in vitro via le complément et la lyse médiée par anticorps. Des études précliniques ont montré que l'anticorps chimérique déplète sélectivement les cellules B dans le sang et les ganglions lymphatiques chez les macaques. Dans cet essai clinique de phase I, 15 patients (3 par niveau de dose) atteints d'un lymphome B à faible grade en rechute ont été traités avec une dose unique (10, 50, 100, 250 ou 500 mg/m2) d'anticorps administrés par voie intraveineuse. Les symptômes liés au traitement ont été corrélés au nombre de cellules CD20 circulantes et les événements de grade II comprenaient de la fièvre (5 patients) ; nausées (2), frissons (2), hypotension orthostatique (2), bronchospasme (1) et thrombocytopénie (1). Aucune toxicité significative n'a été observée pendant les 3 mois de suivi. Les niveaux de sérum C3, IgG et IgM, les neutrophiles et les cellules T sont restés largement inchangés. Aux trois niveaux de dose supérieurs, la pharmacocinétique de l'anticorps libre a montré une demi-vie sérique de 4,4 jours (plage, 1,6 à 10,5). Des niveaux supérieurs à 10 microgrammes/mL ont persisté chez 6 des 9 patients pendant plus de 14 jours. Aucune réponse immune quantifiable à l'anticorps infusé n'a été détectée. Les cellules B CD20+ ont été rapidement et spécifiquement déplétées dans le sang périphérique à 24 à 72 heures et sont restées déplétées pendant au moins 2 à 3 mois chez la plupart des patients. Les biopsies tumorales réalisées deux semaines après l'infusion ont montré que l'anticorps chimérique se liait aux cellules tumorales et une diminution du pourcentage de cellules B. Des régressions tumorales ont eu lieu chez 6 des 15 patients (2 réponses partielles et 4 réponses mineures). Les résultats de cet essai à dose unique ont été utilisés pour concevoir une étude de phase I/II à doses multiples.