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Die Entwicklung großer, natürlicher Produktähnlicher, kombinatorischer makrozyklischer Peptidbibliotheken ist entscheidend im Bestreben, Therapeutika für "undruggable" zelluläre Ziele zu entwickeln. Hier berichten wir über die ribosomale Synthese von makrozyklischen Peptiden, die eine oder mehrere β2-Homo-Aminosäuren (β2haa) enthalten, um ihre Integration in mRNA-Display-basierten Selektionsbibliotheken zu ermöglichen. Wir bestätigten die Verträglichkeit von 14 β2-Homo-Aminosäuren, (S)- und (R)-Stereochemie, für die einzelne Integration in ein makrozyklisches Peptid mit niedriger bis hoher Translationseffizienz. Interessanterweise verhinderte die N-Methylierung des Backbone-Amids von β2haa die Einbeziehung dieser Aminosäurenklasse durch das Ribosom. Darüber hinaus entwarfen und integrierten wir mehrere α,β-disubstituierte β2,3-Homo-Aminosäuren (β2,3haa) mit unterschiedlichen R-Gruppen an den α- und β-Kohlenstoffen derselben Aminosäure. Die Einbeziehung dieser β2,3haa ermöglicht eine erhöhte Diversität an einer einzelnen Position eines makrozyklischen Peptids, ohne das Gesamtmolekulargewicht signifikant zu erhöhen, was eine wichtige Überlegung für die passive Zellpermeabilität ist. Wir integrierten auch erfolgreich mehrere (S)-β2hAla in einen einzigen Makrozyklus gemeinsam mit anderen nicht-proteinogenen Aminosäuren, was bestätigt, dass diese Klasse von β-Aminosäuren geeignet ist für die Entwicklung großangelegter makrozyklischer Peptidbibliotheken.
Adaligil et al. (Wed,) untersuchten diese Frage.