Des écrans CRISPR-Cas9 à l'échelle du génome révèlent des vulnérabilités génétiques et des mécanismes de sensibilité à la témozolomide dans les cellules souches de glioblastome

Les thérapies du glioblastome ont été difficiles à développer en raison de limitations dans la compréhension des mécanismes de croissance et de survie de la population tumorale. En utilisant des approches CRISPR-Cas9 dans des cellules souches de GBM dérivées de patients (GSCs) pour interroger la fonction du génome codant, nous identifions des voies exploitables responsables de la croissance, qui révèlent le circuit génétique essentiel à la nature du GBM et à sa prolifération. En particulier, nous caractérisons des membres de la famille des facteurs de transcription SOX, SOCS3, USP8 et DOT1L, ainsi que l'ufmylation des protéines comme étant importants pour la croissance des GSC. De plus, nous révélons des mécanismes de résistance à la témozolomide qui pourraient mener à des stratégies de combinaison. En allant au-delà de l'analyse génomique statique des tumeurs massives, avec une approche fonctionnelle à l'échelle du génome, nous révélons des dépendances génétiques au sein d'un large éventail de processus biologiques pour fournir une meilleure compréhension de la croissance du GBM et de la résistance au traitement.