CLCNKA 氯离子通道的功能缺失性 DNA 序列变异提示心肾轴参与了个体间心力衰竭风险差异

普通心力衰竭具有较强但尚未明确的遗传组分。近期两项独立的心血管 SNP 芯片研究发现，HSPB7 基因内含子 2 中 1p36 处的一个常见 SNP 与心力衰竭相关。对 HSPB7 进行重测序发现了其他风险等位基因，但未发现功能性基因变异。在本研究中，我们进一步证明该 HSPB7 SNP 对心脏 HSPB7 mRNA 水平或剪接没有影响，提示该 SNP 标记了另一个基因中功能性变异的位置。因此，我们利用大规模并行测序平台对相邻 CLCNKA 基因的所有编码外显子进行了重测序，该基因编码 K(a) 肾脏氯离子通道（ClC-K(a)）。在鉴定出的 51 个 CLCNKA 外显子变异中，有一个 SNP（rs10927887，编码 Arg83Gly）是常见的，与 HSPB7 中的心力衰竭风险 SNP 处于连锁不平衡状态，并在两个独立的高加索转诊人群中与心力衰竭相关（n = 2,606 和 1,168；合并 P = 2.25 × 10(-6)）。在这两个研究人群和第三个独立的心力衰竭队列（合并 n = 5,489）中对 rs10927887 进行个体基因分型显示，等位基因对心力衰竭风险具有累加效应，且该效应独立于年龄、性别和既往高血压（每个等位基因拷贝的 odds ratio = 1.27；P = 8.3 × 10(-7)）。对重组野生型 Arg83 和变异型 Gly83 ClC-K(a) 氯离子通道电流的功能表征显示，变异通道的功能缺失约 50%。这些发现确定了高加索人心力衰竭的一个常见且具有重要功能意义的遗传风险因素。由相邻 HSPB7 基因中连锁变异所指示的变异型 CLCNKA 风险等位基因，揭示了一种以往被忽视的累及心肾轴的遗传机制。