Genetische Polymorphismen des menschlichen Cytochrom P450 2C9-Gens und ihre klinische Bedeutung

Das menschliche Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) macht etwa 20% des gesamten hepatischen CYP-Gehalts aus und metabolisiert etwa 15% der klinisch verwendeten Medikamente, einschließlich S-Warfarin, Tolbutamid, Phenytoin, Losartan, Diclofenac und Celecoxib. Bislang wurden mindestens 33 Varianten von CYP2C9 (*1B bis *34) identifiziert. CYP2C9*2 und CYP2C9*3 unterscheiden sich vom Wildtyp CYP2C9*1 durch eine einzelne Punktmutation: CYP2C9*2 ist gekennzeichnet durch einen 430C>T-Austausch in Exon 3, was zu einer Arg144Cys-Aminosäure-Substitution führt, während CYP2C9*3 einen Austausch von 1075A>C in Exon 7 zeigt, der eine Ile359Leu-Substitution im katalytischen Zentrum des Enzyms verursacht. CYP2C9*2 ist unter Kaukasiern häufig, wobei etwa 1% der Bevölkerung homozygote Träger und 22% heterozygote Träger sind. Die entsprechenden Zahlen für das CYP2C9*3-Allel sind 0,4% bzw. 15%. Weltweit sind auch eine Reihe anderer Varianten zu berücksichtigen. Die CYP2C9-Polymorphismen sind relevant für die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen zahlreicher nichtsteroidaler Antiphlogistika, Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und, am kritischsten, oraler Antikoagulanzien, die zur Klasse der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Hemmer gehören. Zahlreiche klinische Studien haben gezeigt, dass der CYP2C9-Polymorphismus in der Warfarintherapie berücksichtigt werden sollte und dass praktische Algorithmen verfügbar sind, wie dies in der Therapie zu berücksichtigen ist. Diese Studien haben die Bedeutung der CYP2C9*2- und *3-Allele hervorgehoben. Warfarin hat als praktisches Beispiel gedient, wie Pharmakogenetik genutzt werden kann, um maximale Wirksamkeit und minimale Toxizität zu erreichen. Polymorphismen im CYP2C9 haben das Potenzial, die Toxizität von CYP2C9-Medikamenten mit etwas niedrigeren therapeutischen Indizes wie Warfarin, Phenytoin und bestimmten Antidiabetika zu beeinflussen. CYP2C9 ist eines der klinisch signifikanten Medikamenten-metabolisierenden Enzyme, das genetische Varianten mit signifikanten Phänotypen und klinischen Ergebnissen demonstriert. Es wird erwartet, dass genetische Tests von CYP2C9 eine Rolle bei der Vorhersage der Medikamentenelimination und der Implementierung einer individualisierten Pharmakotherapie spielen. Prospektive klinische Studien mit großen Proben sind erforderlich, um Gene-Dosis- und Gen-Effekt-Beziehungen für CYP2C9 zu etablieren.