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Zystische Fibrose (CF) ist eine lebensverkürzende autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Funktionsverluste bei Mutationen im CF-Transmembran-Regulator (CFTR) Anionenkanal verursacht wird. G542X ist die zweithäufigste CF-verursachende Variante und reagiert nicht auf aktuelle CFTR-Modulator-Medikamente. Unsere Studie untersucht die Verwendung von Adenin-Basen-Bearbeitung, um G542X zu einer nicht CF-verursachenden Variante, G542R, zu bearbeiten und die CFTR-Funktion wiederherzustellen. Mit basenbearbeiteten, konstruierten virusähnlichen Partikeln (BE-eVLPs) in patienten-abgeleiteten intestinalen Organoiden erreichten wir eine Bearbeitungseffizienz von ∼2 % für G542X zu G542R und stellten den CFTR-vermittelten Chloridtransport auf ∼6,4 % der Wildtyp-Niveaus wieder her, unabhängig von der Modulatortherapie und ohne Begleitbearbeitungen. Diese Machbarkeitsstudie demonstriert das Potenzial der Basenbearbeitung zur Rettung von G542X und legt eine Grundlage für zukünftige in vivo-Anwendungen.
Nicosia et al. (Freitag) haben diese Frage untersucht.