Involvement of Toll-like Receptor 3 in the Immune Response of Lung Epithelial Cells to Double-stranded RNA and Influenza A Virus

Le virus de la grippé A est un virus à ARN simple brin, hautement contagieux, qui infecte à la fois les voies respiratoires supérieures et inférieures des humains. Le récepteur de Toll de l'immunité innée de l'hôte (TLR) 3 a été précédemment montré dans des cellules d'origine myéloïde pour reconnaître l'ARN double-brin (ARNdb) viral, intermédiaire de réplication. Ainsi, l'ARNdb pourrait être crucial pour l'issue de l'infection. Ici, nous avons d'abord comparé l'activation déclenchée soit par le virus de la grippe A soit par l'ARNdb dans des cellules épithéliales pulmonaires. Nous avons établi que le TLR3 est exprimé de manière constitutive dans les cellules épithéliales alvéolaires et bronchiques humaines, et nous décrivons sa localisation intracellulaire. L'expression de TLR3 a été régulée positivement par le virus de la grippe A et par l'ARNdb mais pas par d'autres médiateurs inflammatoires, y compris le lipopolysaccharide bactérien, les cytokines facteur de nécrose tumorale-alpha et interleukine (IL)-1bêta, et l'activateur de la protéine kinase C, le phorbol 12-myristate 13-acétate. Nous avons également démontré que le TLR3 contribue directement à la réponse immunitaire des cellules épithéliales respiratoires au virus de la grippe A et à l'ARNdb, et nous proposons un mécanisme moléculaire par lequel ces stimuli induisent l'activation des cellules épithéliales. Ce modèle implique les kinases de régulation des mitogènes, le signalement de la phosphatidylinositol 3-kinase/Akt, et la molécule adaptatrice associée au TLR3, TRIF, mais pas l'activation dépendante de MyD88 des facteurs de transcription NF-kappaB ou des voies de facteurs de régulation des interférons/éléments de réponse sensibles aux interférons. En fin de compte, cette transduction du signal déclenche une réponse épithéliale qui inclut la sécrétion des cytokines IL-8, IL-6, RANTES (régulé lors de l'activation, exprimé et sécrété par les lymphocytes T normaux), et interféron-bêta ainsi que la régulation à la hausse de la molécule d'adhésion majeure ICAM-1.