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Die kolorektale Karzinogenese wird durch die Überexpression der Lipopolysaccharid (LPS) Rezeptoren CD14 und TLR4 beeinflusst, die sich gegenseitig antagonisieren, indem sie die Proliferation und Apoptose epithelialer Zellen beeinflussen. Eritoran ist ein experimentelles Medikament zur Behandlung von Sepsis, das dem Lipid A-Moiety von LPS ähnelt und daher als TLR4-Inhibitor fungiert. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die potenziellen therapeutischen Anwendungen und Wirkmechanismen von Eritoran zur Verringerung des Fortschreitens von Kolorektalkrebs. Die Verabreichung von Eritoran über intrakolonische, intragastrische oder intravenöse Wege reduzierte die Tumorlast signifikant in einem chemisch induzierten Mausmodell für kolorektales Karzinom. Nach der Behandlung mit Eritoran wurde eine verringerte Proliferation und eine erhöhte Apoptose in Tumorzellen von Mäusen beobachtet. In vitro-Kulturen von primären Tumorsphäroiden von Mäusen und menschlichen Krebszelllinien zeigten eine erhöhte Zellproliferation und Zellzyklusprogression nach einer LPS-Herausforderung. Dieser Effekt wurde durch Eritoran sowie durch das Herunterregulieren von CD14 oder TLR4 gehemmt. Im Gegensatz dazu wurde die durch Eritoran induzierte Apoptose durch das Herunterregulieren von CD14 oder Protein Kinase Cζ (PKCζ), aber nicht von TLR4, eliminiert. Schließlich bewirkten LPS und Eritoran eine Hyperphosphorylierung von PKCζ auf eine CD14-abhängige und TLR4-unabhängige Weise. Die Blockierung der PKCζ-Aktivierung durch einen Src-Kinase-Inhibitor und ein PKCζ-Pseudosubstrat verhinderte die von Eritoran induzierte Apoptose. Zusammenfassend bietet unsere Arbeit einen präklinischen Machbarkeitsnachweis für die Erforschung von Eritoran als klinische Behandlung, mit einer mechanistischen Begründung für die Umpositionierung dieses Medikaments zur Verbesserung der Behandlung von kolorektalem Krebs. Cancer Res; 76(16); 4684-95. ©2016 AACR.
Kuo et al. (Do,) untersuchten diese Frage.