Die Bedeutung, Ich zu sein: Magische Methyls, Methyltransferase-Inhibitoren und die Entdeckung von Tazemetostat

Die posttranslationale Methylierung von Histonen spielt eine entscheidende Rolle bei der Genregulation. Eine Fehlregulation der Histonmethylierung kann zu einer onkogenen Transformation führen. Der Enhancer of Zeste-Homolog 2 (EZH2) methylisiert Histon 3 an Lysin 27 (H3K27), und eine abnormale Methylierung dieser Stelle ist in vielen Krebsarten zu finden. Tazemetostat, ein EZH2-Inhibitor in klinischer Entwicklung, hat sowohl in präklinischen Krebsmodellen als auch bei Patienten mit Lymphomen oder INI1-defizienten soliden Tumoren Wirksamkeit gezeigt. Hier berichten wir über die Struktur-Wirkungs-Beziehungen von der Identifizierung eines anfänglichen Treffers in einem Hochdurchsatzscreening bis zur Auswahl von Tazemetostat für die klinische Entwicklung. Die Bedeutung mehrerer Methylgruppen für die Potenz der Inhibitoren wird hervorgehoben, ebenso wie die Wichtigkeit, die pharmakokinetischen Eigenschaften mit der Potenz in Einklang zu bringen.