Stickstoffmonoxid orchestriert metabolische Umprogrammierung in M1-Makrophagen durch Targeting von Aconitase 2 und Pyruvatdehydrogenase

Profounde metabolische Veränderungen sind charakteristisch für Makrophagen während der klassischen Aktivierung und wurden mit diesem Phänotyp in Verbindung gebracht. Hier zeigen wir, dass Stickstoffmonoxid (NO), das von murinen Makrophagen produziert wird, für die Veränderungen des TCA-Zyklus und die Citratakkumulation verantwortlich ist, die mit der Polarisation assoziiert sind. 13C-Verfolgung und Experimente zur mitochondrialen Atmung kartieren die NO-vermittelte Unterdrückung des Stoffwechsels auf mitochondriale Aconitase (ACO2). Darüber hinaus stellen wir fest, dass entzündliche Makrophagen Pyruvat in einer NO-abhängigen und Hif1α-unabhängigen Weise von der Pyruvatdehydrogenase (PDH) umleiten, wodurch die glutaminbasierte Anaplerose gefördert wird. Letztendlich führt die NO-Akkumulation zur Unterdrückung und zum Verlust mitochondrialer Elektronentransportketten (ETC) Komplexe. Unsere Daten zeigen, dass die metabolische Umprogrammierung von Makrophagen, in vitro und in vivo, vom Targeting spezifischer Wege durch NO abhängt, was zu einer verringerten Produktion entzündlicher Mediatoren führt. Unsere Ergebnisse erfordern eine Modifizierung der aktuellen Modelle der Makrophagenbiologie und zeigen, dass das Reprogramming des Stoffwechsels als Ergebnis und nicht als Mediator der entzündlichen Polarisation betrachtet werden sollte.