Der Stoffwechsel von sehr langkettigen Fettsäuren ist bei akuter myeloischer Leukämie erforderlich

Zellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) weisen einen atypischen metabolischen Phänotyp auf, der durch eine erhöhte mitochondriale Masse sowie eine stärkere Abhängigkeit von oxidativer Phosphorylierung und Fettsäureoxidation (FAO) für das Überleben gekennzeichnet ist. Um diesen veränderten Stoffwechsel auszunutzen, haben wir öffentliche Datenbanken ausgewertet, um die Überexpression von FAO-Enzymen zu identifizieren. Sehr langkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD; ACADVL) wurde als überexprimiert und entscheidend für den mitochondrialen Stoffwechsel von Leukämiezellen identifiziert. Die genetische Abschwächung oder pharmakologische Hemmung von VLCAD beeinträchtigte die mitochondriale Atmung und den Beitrag der FAO zum Zitronensäurezyklus, wodurch die Lebensfähigkeit, Proliferation, klonogene Wachstumsfähigkeit und das Engraftment der AML-Zellen verringert wurden. Die Unterdrückung der FAO bei VLCAD führte zu einer Erhöhung der Pyruvatdehydrogenase-Aktivität, die unzureichend war, um die Glykolyse zu steigern, aber zu einem Abfall von Adenosintriphosphat und zum Tod der AML-Zellen führte, ohne Auswirkungen auf normale hämatopoetische Zellen zu haben. Zusammen zeigen diese Ergebnisse die Bedeutung von VLCAD in der Biologie der AML-Zellen und heben eine neuartige metabolische Verletzlichkeit für diese verheerende Krankheit hervor.