Vorinostat inhibiert STAT6-vermittelte TH2-Zytokin- und TARC-Produktion und induziert Zellsterben in Hodgkin-Lymphomzelllinien

Epigenetische Veränderungen wurden mit der Stilllegung mehrerer B-Zell-Gene in Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (HRS) des Hodgkin-Lymphoms (HL) in Verbindung gebracht, und dieser Mechanismus wurde vorgeschlagen, um das Überleben der HRS zu fördern und der Immunüberwachung zu entkommen. Die molekularen und funktionellen Konsequenzen der Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmung in HL wurden jedoch bisher nicht beschrieben. In dieser Studie berichten wir, dass der HDAC-Inhibitor Vorinostat die p21-Expression induzierte und die Bcl-xL-Spiegel senkte, was zu Zellzyklus-Arrest und Apoptose führte. Darüber hinaus hemmte Vorinostat die STAT6-Phosphorylierung und verringerte dessen mRNA-Spiegel auf dosis- und zeitabhängige Weise, was mit einer Abnahme der Expression und Sekretion von Thymus und aktivierungsreguliertem Chemokin (TARC/CCL17) und Interleukin (IL)-5 sowie einem Anstieg der IP-10-Spiegel assoziiert war. Außerdem hemmte Vorinostat die Sekretion von TARC durch dendritische Zellen, die durch das thymische stroma lymphopoietin (TSLP) aktiviert wurden. Zusammengefasst deuten diese Daten darauf hin, dass die pharmakologische HDAC-Hemmung in HL eine günstige antitumorale Wirkung durch einen direkten antiproliferativen Effekt auf HRS-Zellen und möglicherweise durch einen immunvermittelten Effekt erzielen kann, indem die Sekretion von Zytokinen und Chemokinen im Mikroumfeld verändert wird.