Lokale MikroRNA-Zufuhr zielt auf Palladin ab und verhindert metastasierendes Brustkrebs

Metastasen sind die Hauptursache für Mortalität bei Brustkrebs. MikroRNAs, Meisterregulatoren der Genexpression, sind ein vielversprechender Kandidat zur Kontrolle der Metastasen. Hier zeigen wir, dass Brustkrebsmetastasen durch die Behandlung mit miR-96 oder miR-182 verhindert werden können, und entschlüsseln den Wirkmechanismus. Wir haben herausgefunden, dass miR-96/miR-182 die Palladin-Proteinspiegel herunterregulieren und damit die Migration und Invasion von Brustkrebszellen reduzieren. Ein gemeinsames SNP, rs1071738, an der miR-96/miR-182-Bindungsstelle innerhalb der Palladin 3'-UTR, hebt die miRNA:mRNA-Bindung auf und verringert so die Palladin-Regulation durch diese miRNAs. Die Regulation wird erfolgreich wiederhergestellt, indem komplementäre miRNAs angewendet werden. Ein in Hydrogelen eingebettetes, auf Goldnanopartikeln basierendes Zufuhrsystem ermöglicht eine effiziente lokale, selektive und nachhaltige Freisetzung von miR-96/miR-182, wodurch die Metastasen in einem Mausmodell für Brustkrebs deutlich unterdrückt werden. Die kombinierte Zufuhr der miRNAs mit dem Chemotherapie-Arzneimittel Cisplatin ermöglicht eine signifikante Schrumpfung des Primärtumors und die Verhinderung von Metastasen. Unsere Daten bestätigen die Rolle der miRNAs bei Metastasen und schlagen die Zufuhr von miR-96/miR-182 als potenzielles anti-metastatisches Arzneimittel vor.