Umwelt-DNA-kodierte Antibiotika Fasamycine A und B hemmen FabF in der Biosynthese von Fettsäuren vom Typ II

In einer kürzlich durchgeführten Studie zu polyketid-synthetischen Genclustern, die direkt aus dem Boden isoliert wurden, haben wir zwei Antibiotika, Fasamycine A und B, isoliert, die gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus und vancomycin-resistente Enterococcus faecalis wirksam sind. Um das Ziel der Fasamycine zu identifizieren, wurden Mutanten mit erhöhten minimalen hemmenden Konzentrationen von Fasamycin A aus einer Wildtyp-Kultur von E. faecalis OG1RF ausgewählt. Die Next-Generation-Sequenzierung dieser Mutanten, in Verbindung mit in vitro biochemischen Assays, zeigte, dass die Fasamycine FabF der Biosynthese von Fettsäuren vom Typ II (FASII) hemmen. Studien zur Überexpression von Kandidatengenen zeigten ebenfalls, dass die Resistenz gegen Fasamycin durch die Überexpression von fabF vermittelt wird. Basierend auf Vergleichen mit bekannten FASII-Inhibitoren und in silico Docking-Studien wird die in den Fasamycinen beobachtete chloro-gem-dimethyl-anthracenon Unterstruktur als ein natürlich vorkommendes FabF-spezifisches Antibiotika-Pharmakophor vorhergesagt. Die Optimierung dieses Pharmakophors sollte FabF-spezifische Antibiotika mit erhöhten Potenzen und unterschiedlichen Aktivitätsspektren hervorbringen. Diese Studie zeigt, dass kultunabhängige Methoden zur Entdeckung von Antibiotika das Potenzial haben, Zugang zu neuartigen Metaboliten mit Wirkmechanismen zu bieten, die sich von denen der derzeit klinisch verwendeten Antibiotika unterscheiden.