TIMP-1 fördert die Ansammlung von krebsassoziierten Fibroblasten und das Krebswachstum

Die Behandlungsmöglichkeiten für spätgradigen Prostatakrebs und Dickdarmkrebs sind begrenzt, und es besteht ein dringender Bedarf, wirksamere und gezielte neue Therapien zu entwickeln, was mit der Identifizierung und Validierung neuer therapeutischer Ziele beginnt. Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass die Spiegel des Gewebesinhibitors Matrixmetalloproteinase-1 (TIMP-1) im Plasma von Krebspatienten erhöht sind und erhöhte TIMP-1-Spiegel mit schlechteren klinischen Ergebnissen assoziiert sind. Es ist jedoch unklar, ob TIMP-1 lediglich als Biomarker für das Krebswachstum dient oder eine funktionale Rolle bei der Förderung des Krebswachstums spielt und als therapeutisches Ziel für Krebs verwendet werden kann, was das Hauptziel dieser Studie ist. Hier zeigen wir, dass das Stroma von menschlichem Prostatakrebs und Dickdarmkrebs höhere TIMP-1-Spiegel im Vergleich zu ihren normalen Gegenstücken exprimiert, und die erhöhte TIMP-1-Expression das in vivo-Wachstum beider Krebsarten fördert. Wir zeigen erstmals, dass erhöhte TIMP-1-Expression die Ansammlung von krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) im Prostata- und Dickdarmkrebsgewebe stimuliert und dass TIMP-1 die Proliferation und Migration von Prostata-CAFs in vitro steigert und die ERK1/2-Kinaseaktivierung in diesen CAF-Zellen fördert. Unsere Ergebnisse belegen die neuen förderlichen Effekte von TIMP-1 auf das Krebswachstum und die Ansammlung von CAFs, die wiederum ein pro-tumorales Mikroenvironment bereitstellen. Zusammen legen diese Ergebnisse das Potenzial von TIMP-1 als neues Ziel für die Krebstherapie und den Mechanismus, der der pro-tumoralen Aktivität von TIMP-1 zugrunde liegt, fest.