Hepatische Niemann-Pick C1–ähnliche 1 reguliert die biliäre Cholesterinkonzentration und ist ein Ziel von Ezetimib

Niemann-Pick C1-ähnliche 1 (NPC1L1) ist erforderlich für die Cholesterinabsorption. Das intestinale NPC1L1 scheint ein Ziel von Ezetimib zu sein, einem Cholesterinabsorptionshemmer, der effektiv das Plasma-LDL-Cholesterin bei Menschen senkt. Allerdings exprimiert auch die menschliche Leber NPC1L1. Die hepatische Funktion von NPC1L1 war bisher unbekannt, aber wir haben kürzlich entdeckt, dass NPC1L1 in die canaliculäre Membran von Primatenhepatocyten lokalisiert ist und dass NPC1L1 die Cholesterinaufnahme in Hepatomzellen erleichtert. Basierend auf diesen Erkenntnissen haben wir die Hypothese aufgestellt, dass hepatisches NPC1L1 die Retention von biliärem Cholesterin durch Hepatocyten ermöglicht und dass Ezetimib die hepatische Funktion von NPC1L1 stört. Um diese Hypothese zu testen, wurden transgene Mäuse geschaffen, die menschliches NPC1L1 in Hepatocyten exprimieren (L1-Tg-Mäuse). Die hepatische Überexpression von NPC1L1 führte zu einer 10- bis 20-fachen Abnahme der biliären Cholesterinkonzentration, nicht jedoch der Konzentrationen von Phospholipiden und Gallensäuren. Diese Abnahme war mit einem Anstieg des Plasma-Cholesterins um 30%-60% verbunden, hauptsächlich aufgrund der Ansammlung von apoE-reichem HDL. Die biliären und Plasma-Cholesterinkonzentrationen bei diesen Tieren wurden durch die Behandlung mit Ezetimib nahezu auf normale Werte zurückgeführt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Ezetimib bei Menschen das Plasma-Cholesterin senken kann, indem es die Funktion von NPC1L1 sowohl im Darm als auch in der Leber hemmt, und dass das hepatische NPC1L1 möglicherweise zur Verhinderung von übermäßigem biliärem Cholesterinverlust im Körper entwickelt wurde.