Molekulare Erkennung ternärer Komplexe: eine neue Dimension im strukturgestützten Design chemischer Degrader

Molekulare Kleber und bivalente Induktoren des Proteindegradations (auch bekannt als PROTACs) stellen eine faszinierende neue Modalität in der Pharmakotherapie dar: das Potenzial, zuvor als 'nicht behandelbar' geltende Ziele in sub-stöchiometrischen Konzentrationen auf eine Weise zu eliminieren, die mit herkömmlichen Inhibitoren nicht möglich ist. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass diese chemischen Agenzien, zusammen mit ihren Zielproteinen, als Drei-Körper-Bindungsgleichgewichte modelliert werden können, die signifikante Kooperativität zeigen können, als Ergebnis spezifischer ligand-induzierter molekularer Erkennung. Trotz dessen fixieren sich viele bestehende Arzneimittel-Design- und Optimierungsregime weiterhin auf binäre Zielinteraktionen, teils aufgrund begrenzter struktureller Daten zu ternären Komplexen. Jüngste Kristallstrukturen von Protein-Komplexen, die durch Degrader-Moleküle vermittelt werden, einschließlich des ersten PROTAC ternären Komplexes, unterstreichen die Bedeutung von Protein-Protein-Wechselwirkungen und intramolekularen Kontakten für den Wirkmechanismus dieser Verbindungen. Diese Entdeckungen haben die Tür zu einem neuen Paradigma für das strukturgestützte Arzneimitteldesign geöffnet: Übernahme von Oberflächenbereichen und molekularer Erkennung aus der Natur, um zelluläre Signalübertragung auszulösen.